Вирусы гепатита и вич

Вирусы гепатита и вич

Введение

Среди патогенных для человека микроорганизмов вирус гепатита В — один из самых распространенных во всем мире. До 95% всех ВИЧ-инфицированных одновременно заражены гепатитом В, причем 10-15% страдают хроническим гепатитом В.

Эти цифры колеблются в зависимости от места жительства ВИЧ- инфицированных и принадлежности их к группам риска. По оценкам специалистов, в США насчитыва­ется примерно 100 000 ВИЧ-инфицированных с хроническим гепатитом В. Наиболее часто заражение гепатитом В происходит половым путем. Вероятность передачи инфекции через кровь высока: после укола инфицированной иглой заражение гепатитом В происходит в 30% случаев, тогда как для гепатита С этот показатель составляет 2-8%, для ВИЧ-инфекции — примерно 0,3%. Хронический гепатит В раз­вивается у 2-5% заболевших взрослых с нормальным иммунитетом; у ВИЧ-инфицированных переход ге­патита В в хроническую форму происходит примерно в 5 раз чаще. Причина, по-видимому, кроется в не­достаточности Т-лимфоцитов. Участие в иммунном ответе на инфекцию преимущественно Т-хелперов типа 2 приводит к угнетению специфических клеточных защитных механизмов (цитотоксичности, про­дукции интерферона у и интерлейкина-2) и подавлению пролиферации Т-лимфоцитов. В развитии хро­нического гепатита В нельзя исключить роль и наследственной предрасположенности. Имеющиеся в на­стоящее время данные свидетельствуют о том, что степень виремии, генотип вируса гепатита В (А-Н), частота появления мутантных штаммов и другие характеризующие инфекцию факторы одинаковы у ин­фицированных и не инфицированных ВИЧ больных. Следует отметить, что генотип А вируса гепатита В распространен главным образом среди гомосексуалистов, имеющих в крови вирусные антигены, в то время как генотип Б распространен преимущественно среди потребителей инъекционных наркотиков в Южной Европе, при этом вирусные антигены у них в крови обычно отсутствуют. Эффективность лече­ния интерфероном, по-видимому, зависит от генотипа вируса гепатита В и более высока в случае гено­типа А.

ВИЧ и вирус гепатита В имеют между собой много общего, несмотря на то, что геном последнего пред­ставлен кольцевой двухцепочечной ДНК. После проникновения в гепатоцит вирусная ДНК встраивается в геном хозяина и транскрибируется с образованием полных РНК-копий. После этого вирусная ДНК-полимераза, действуя как обратная транскриптаза, синтезирует на матрице РНК новую ДНК, коди­рующую вирусные белки. Обратная транскрипция подавляется нуклеозидными и нуклеотидными инги­биторами обратной транскриптазы. Встраивание вируса в геном гепатоцитов и лимфоцитов СБ4 макро­организма препятствует его полному уничтожению. ВИЧ и вирус гепатита В сходны также по механиз­мам приобретения лекарственной устойчивости.

Диагностика гепатита В на фоне ВИЧ-инфекции проводится так же, как у не инфицированных ВИЧ больных. В табл. 1 представлена интерпретация результатов серологических исследований. У ВИЧ- инфицированных диагностику гепатита В начинают с определения НВкАд и антител к НВкАд и НВсАд. При выявлении НВкАд проводят исследования на НВеАд, антитела к НВеАд и ДНК вируса гепатита В.

Вопрос о так называемом скрытом гепатите В, обусловленном ускользанием вируса от иммунного отве­та, является спорным.

Речь идет о случаях, когда у обследуемого в крови обнаруживают ДНК вируса ге­патита В, а НВкАд при этом отсутствует. Исследования последних лет отрицают существование скрыто­го гепатита В; его распространенность и влияние на течение ВИЧ-инфекции неизвестны.

Больным хроническим гепатитом В для исключения печеночноклеточного рака каждые 6-12 месяцев оп­ределяют уровень а-фетопротеина в крови и выполняют ультразвуковое исследование печени. Такой тактики следует придерживаться независимо от того, имеется ли у больного цирроз печени или нет, так как в 10-30% случаев печеночноклеточный рак развивается без предшествующего цирроза.

Таблица 1. Интерпретация результатов серологических исследований на гепатит В. bgcolor=white>-
Интерпретация НВеАд Антитела к

НВеАд

Антитела к НВеАд НВеАд Антитела к НВеАд ДНК вируса гепатита В
Отсутствие контакта с ис- - точником инфекции - - - - -
Острый гепатит В + - + (1дМ) + - +
Перенесенный гепатит В - с развитием иммунитета + + (1д0) - + -
Хронический гепатит В + - + (1де) + - +
Скрытый гепатит В* - - + (1д0) - - +
Возбудитель с мутацией в + участке пре-С ДНК - + (1де) - + +
Носительство + - + (1д0) - + -
Иммунитет после вакци- - нации + - --

Существование скрытого гепатита В оспаривается (см. текст).

Течение гепатита В на фоне ВИЧ-инфекции

У ВИЧ-инфицированных гепатит В протекает тяжелее, и летальность от печеночных осложнений среди таких больных значительно выше.

По данным Многоцентрового когортного исследования СПИДа (МАС8), основанным на 14-летнем на­блюдении 5000 больных, ВИЧ-инфекция неблагоприятно сказывается на течении гепатита В (ТЫо, 2002). Летальность от печеночных осложнений среди больных со смешанной инфекцией в 8 раз превышала та­ковую среди ВИЧ-инфицированных с неопределяемым НЪкАд (14,2 на 1000 и 1,7 на 1000 человеко-лет соответственно) и в 15 раз — летальность среди не инфицированных ВИЧ лиц с неопределяемым НВкАд (14,2 на 1000 и 0,8 на 1000 человеко-лет соответственно). С внедрением в клиническую практику ВААРТ летальность, обусловленная поражением печени, среди больных со смешанной инфекцией значительно возросла.

Кроме того, ВИЧ-инфекция ускоряет прогрессирование гепатита В и увеличивает риск исхода его в цир­роз печени. Гистологическое исследование печени у 132 больных хроническим гепатитом В гомосексуа­листов, из которых 65 были инфицированы ВИЧ, выявило большую частоту цирроза печени при сме­шанной инфекции. По активности воспалительного процесса эти две группы больных не различались. Примечательно, что у некоторых больных тяжелый фиброз и цирроз печени развились на фоне мини­мальной активности воспалительного процесса. Этот феномен был описан и у больных с другими имму­нодефицитами, в частности у реципиентов внутренних органов. У ВИЧ-инфицированных обострения хронического гепатита В, по-видимому, наблюдаются чаще, чем у не инфицированных ВИЧ больных. Гепатит В на фоне ВИЧ-инфекции в целом протекает тяжелее, однако вначале течение его обычно быва­ет более благоприятным, несмотря на усиленную репликацию вируса гепатита В. Этот на первый взгляд противоречивый факт можно объяснить нарушением клеточного иммунитета, что, с одной стороны, спо­собствует усилению репликации возбудителя, с другой — уменьшает повреждение гепатоцитов. Поэто­му у многих больных со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита В, активность ами- нотрансфераз повышена лишь незначительно. Напротив, концентрация ДНК вируса гепатита В в крови, которая отражает интенсивность репликации возбудителя, у них бывает более высокой, чем у больных с нормальным иммунитетом.

Существует прямая связь между степенью угнетения иммунитета и интенсивностью репликации вируса гепатита В. У больных СПИДом чаще, чем у остальных пациентов, выявляются маркеры репликации ви­руса гепатита В (НВеАд, НВкАд и вирусная ДНК). Прогрессирование иммунодефицита может привести к реактивации гепатита В даже у тех лиц, кто переболел им раньше и приобрел иммунитет (о чем свиде­тельствуют наличие в крови антител к НВеАд и НВкАд и отсутствие вирусной ДНК).

В большинстве исследований, в которых изучалось влияние гепатита В на течение ВИЧ-инфекции, уменьшение продолжительности жизни больных выявлено не было. Гепатит В не ускоряет снижение числа лимфоцитов СБ4 и не повышает частоту СПИД-индикаторных заболеваний. Однако на фоне уменьшения летальности от ВИЧ-инфекции отмечается рост летальности от печеночных осложнений. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных с хроническим гепатитом В в 3 раза чаще проявляется гепатотокси- ческое действие ВААРТ. Влияет ли ВААРТ и лечение гепатита В на прогноз у больных со смешанной инфекцией, предстоит еще выяснить.

Профилактика

Все ВИЧ-инфицированные, у которых серологические маркеры гепатита В отсутствуют, подлежат вак­цинации. Однако из-за иммунодефицита вакцина может оказаться недостаточно эффективной. Если при нормальном иммунитете первичный иммунный ответ на вакцину отсутствует у 2,5% вакцинируемых, то при ВИЧ-инфекции эта цифра составляет примерно 30%. Отсутствие иммунного ответа на вакцину осо­бенно характерно для больных с числом лимфоцитов СБ4 менее 500 мкл-1: частота иммунного ответа среди них составляет всего лишь 33%. Поэтому вакцинация по обычной схеме (20 мкг; 0, 1 и 12-й меся­цы) проводится лишь тем больных, у которых количество лимфоцитов СБ4 превышает 500 мкл-1. Боль­ным с количеством лимфоцитов СБ4 менее 500 мкл-1 вакцинацию проводят по интенсивной схеме (20 мкг; 0, 1, 2-й месяцы и последняя доза между 6 и 12-м месяцами). Если иммунного ответа нет (о чем судят по результатам серологического исследования, проводимого через 12 недель после завершения вакцинации), повторяют вакцинацию путем четырехкратного введения двойной дозы (40 мкг; 0, 1, 2-й месяцы и последняя доза между 6 и 12-м месяцами). Больным с числом лимфоцитов СБ4 меньше 200 мкл-1, которые не принимают антиретровирусные препараты, сначала назначают ВААРТ и лишь за­тем проводят вакцинацию против гепатита В.

Защитное действие вакцины ежегодно утрачивается примерно у 30% вакцинированных. Поэтому каждый год больным определяют титр антител к НВ§А§ и, если он оказывается ниже 100 МЕ/л, проводят ревак­цинацию. ВИЧ-инфицированных, не иммунизированных или не полностью иммунизированных против гепатита В, ежегодно обследуют на гепатит В.

Больные со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита В, которые не имеют антител к вирусу гепатита А, подлежат вакцинации против гепатита А (0 и 6-й месяцы), так как в случае заражения им очень высок риск тяжелого или молниеносного гепатита. ВИЧ-инфицированных, восприимчивых и к гепатиту В, и к гепатиту А, можно иммунизировать двухвалентной вакциной (0, 1 и 6-й месяцы).

В ходе вакцинации пациентам рассказывают о мерах профилактики заражения этими, а также другими вирусами, например вирусами гепатитов С и Б (менее опасное сексуальное поведение, недопустимость пользования общими иглами и так далее). Следует рассказать им также о факторах, усугубляющих по­ражение печени, — алкоголе, курении (не доказано), фитопрепаратах, многие из которых оказывают ге- патотоксическое действие. Применять лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим дейст­вием (например, противотуберкулезные препараты), следует с большой осторожностью.

Новорожденным, чьи матери страдают хроническим гепатитом В, вводят иммуноглобулин против гепа­тита В и проводят вакцинацию.

Лечение

Лечение хронического гепатита В у ВИЧ-инфицированных представляет сложную задачу, так как прово­дится в условиях иммунодефицита. Уничтожить вирус гепатита В современными средствами не пред­ставляется возможным, поскольку он сохраняется в клетках макроорганизма и после достижения ремис­сии. Добиться появления протективных антител к НВ§А§ и исчезновения из крови НВ§А§ тоже трудно, так как вирусы, встроенные в геном гепатоцитов, не поддаются действию противовирусных препаратов. Поэтому целями лечения пока являются сероконверсия (исчезновение НВеАд и появление антител к не­му), исчезновение из крови вирусной ДНК, нормализация активности аминотрансфераз и уменьшение гистологических изменений в печени. Кроме того, лечение гепатита В позволяет уменьшить риск зара­жения окружающих и риск гепатотоксического действия ВААРТ.

Препараты, активные против вируса гепатита В

Изучение интерферона как средства для лечения гепатита В до внедрения ВААРТ показало его неэффек­тивность (в большинстве исследований частота ремиссий была равна нулю). Однако улучшение функции иммунной системы, достигаемое с помощью ВААРТ, и создание пегилированных интерферонов заста­вили пересмотреть роль интерферона. В целом, результаты лечения хронического гепатита В интерферо­ном а лучше у тех больных, у которых в крови присутствует НВеАд. Препарат наиболее эффективен у больных с высокой активностью АлАТ и низкой концентрацией ДНК вируса гепатита В. У не инфициро­ванных ВИЧ пациентов добиться сероконверсии (исчезновения НВеАд и появления антител к нему) с помощью интерферона удается чаще, чем с помощью аналогов нуклеозидов и нуклеотидов. Поэтому возникает вопрос, не целесообразно ли назначать интерферон также при смешанной инфекции — боль­

ным, которые не нуждаются в ВААРТ и имеют ряд благоприятных прогностических факторов (наличие НВеАд, высокое число лимфоцитов СБ4, повышенная активность АлАТ). Эффективность пегилирован- ного интерферона в настоящее время изучается. Однако имеющихся данных явно недостаточно, поэтому больных рекомендуется лечить в рамках проспективных клинических исследований. Недостатком ин­терферона является его токсичность. Применение интерферона а у больных с декомпенсированным цир­розом печени противопоказано, а больным с выраженными гистологическими изменениями в печени этот препарат следует назначать с осторожностью. Подробные сведения о лечении интерфероном приве­дены выше, при описании гепатита С, и в главе, посвященной лекарственным средствам.

У больных с низким числом лимфоцитов СБ4 интерферон а значительно менее эффективен. В таких случаях применяют аналоги нуклеозидов и нуклеотидов. Препараты обеих групп ингибируют вирусную ДНК-полимеразу.

Ламивудин был первым аналогом нуклеозидов, разрешенным для лечения хронического гепатита В. По­мимо антиретровирусного действия он обладает высокой активностью в отношении вируса гепатита В. Положительная динамика при лечении этим препаратом подтверждается как серологическими, так и гис­тологическими исследованиями. Сероконверсия у больных со смешанной инфекцией, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита В, достигается в 22-28% случаев (ВепЪашои, 1996). Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Не инфицированных ВИЧ больных гепатитом В рекомендуется лечить 6-12 ме­сяцев. Чем продолжительнее лечение, тем лучше результаты. У ВИЧ-инфицированных продолжитель­ность лечения ламивудином определяется течением ВИЧ-инфекции. Длительное лечение ламивудином невозможно из-за развития резистентности к этому препарату, причиной которой бывает мутация в локу- се УМББ гена вирусной ДНК-полимеразы. Эта мутация, так же как и мутация в участке пре-С, сопрово­ждается прекращением продукции НВеАд. Частота развития резистентности, по данным литературы, со­ставляет не менее 20% в год. Примерно такая же частота развития резистентности отмечается у не инфи­цированных ВИЧ больных, получающих ламивудин в дозе 100 мг/сут. Какой эффект на течение гепатита В оказывает продолжение лечения ламивудином при развившейся к нему резистентности, неизвестно. Отмена ламивудина может привести к развитию картины острого гепатита вследствие реактивации виру­са гепатита В.

Эмтрицитабин расширил выбор препаратов, применяемых для лечения гепатита В. Он позволяет достичь сероконверсии к концу второго года лечения у 30% больных. Эмтрицитабин подобно ламивудину явля­ется аналогом цитозина, разрешенным для лечения ВИЧ-инфекции. Эти два препарата взаимозаменяемы, при развитии резистентности к одному из них возникает резистентность и к другому; они сходны также по своим фармакологическим свойствам и по переносимости. Эффективная доза, по-видимому, состав­ляет 200 мг 1 раз в день. Препарат хорошо переносится и не обладает дозолимитирующими побочными эффектами. По предварительным данным, резистентность к эмтрицитабину развивается реже, чем к ла- мивудину.

Другим препаратом для лечения хронического гепатита В является аналог нуклеотидов адефовир. В кон­це 2002 г. он был разрешен к применению в США и с начала 2003 г. используется в Европе. Адефовир обладает высокой активностью в отношении вируса гепатита В ш уйго. Под действием адефовира у 27% больных из крови исчезает НВеАд, а у 12% появляются антитела к НВеАд.

Долгое время развитие резистентности к этому препарату не наблюдалось. После двухлетнего лечения она была отмечена примерно в 2,5% случаев (Апдик, 2003). Отсутствуют также данные о перекрестной резистентности к ламивудину. Поэтому адефовир можно применять даже после развития резистентности к ламивудину. Однако пока не ясно, как следует его назначать — одновременно с ламивудином или по­сле лечения им. Сообщений о мутагенном действии адефовира на ВИЧ и о его влиянии на течение ВИЧ- инфекции нет. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы убедиться в том, что малые дозы адефовира не вызывают появления резистентных штаммов ВИЧ, из-за чего окажется невозможным при­менение нового препарата тенофовира. Прекращение лечения адефовиром, как и в случае с ламивуди- ном, может привести к развитию картины острого гепатита.

Стандартная доза адефовира составляет 10 мг 1 раз в сутки. При почечной недостаточности ее необхо­димо корректировать. В нескольких контролируемых исследованиях частота побочных эффектов адефо­вира была сопоставима с частотой побочных эффектов плацебо. В частности, нефротоксическое дейст­вие отмечалось с частотой менее 1% при назначении адефовира в дозе 120 мг больным, до этого прини­мавшим в течение 96 недель малые дозы препарата.

Тенофовир пока разрешен только для лечения ВИЧ-инфекции. Однако результаты нескольких предвари­тельных исследований показали, что этот препарат проявляет высокую активность и в отношении вируса гепатита В. Так, через два года лечения смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита В, у 70% больных исчезла ДНК вируса гепатита В, а у 15% исчез НЪеАд и появились антитела к этому анти­гену. Тенофовир эффективен при резистентности к ламивудину. В связи с риском, хотя и низким, нефро- токсического действия следует периодически определять уровни креатинина и фосфатов. Примечатель­но, что тенофовир проявляет активность и в тех случаях, когда лечение адефовиром оказывается неэф­фективным.

Основываясь на опыте лечения ВИЧ-инфекции и учитывая частое возникновение резистентных к лами- вудину штаммов вируса гепатита В, было бы разумно использовать для лечения гепатита В комбинацию как минимум из двух препаратов. Однако результаты сочетанной терапии оказались противоречивыми. Каких-либо преимуществ при сочетанном назначении интерферона а с ламивудином или адефовиром пока не выявлено.

Однако комбинация ламивудина с тенофовиром оказалась более эффективной, противовирусная актив­ность препаратов при этом усиливалась, а резистентность развивалась в более поздние сроки. В настоя­щее время эффективность сочетанной терапии изучается в нескольких клинических исследованиях. Во всяком случае, если нет противопоказаний, сочетанная терапия аналогом нуклеозидов и аналогом нук­леотидов более предпочтительна по сравнению с монотерапией.

Отдельным больным с циррозом печени и/или печеночноклеточным раком выполняют трансплантацию печени.

Практические рекомендации

Имеется несколько практических рекомендаций по лечению смешанной инфекции, вызванной ВИЧ и вирусом гепатита В, однако многие аспекты проблемы в них не затронуты, а приводимые советы разли­чаются (Вгоок, 2003; МигрЬу, 2004; 8опапо, 2005). В принципе, ввиду быстрого прогрессирования гепа­тита и более высокой летальности при смешанной инфекции, план лечения должен составляться индиви­дуально для каждого больного.

Лечение рекомендуется при:

■ более чем двукратном повышении активности АлАТ по сравнению с нормой (при высокой активно­сти АлАТ эффективность интерферона и ламивудина выше);

■ наличии в крови НВеАд;

■ концентрации ДНК вируса гепатита В свыше 105 копий в 1 мл (пороговое значение этого показателя точно не установлено; предлагается начинать лечение и при меньших концентрациях ДНК);

■ высокая активность воспалительного процесса и выраженный фиброз по данным гистологического исследования.

Вопрос о роли биопсии печени в определении тактики ведения больных со смешанной инфекцией явля­ется спорным. В настоящее время показания к лечению гепатита В основываются только на результатах серологических исследований. Тем не менее, биопсия печени должна рассматриваться как желательное исследование, поскольку она позволяет исключить другие заболевания печени, а знание гистологической картины может повлиять на выбор терапии и на продолжительность лечения. Биопсия печени особенно рекомендуется носителям гепатита В (наличие в крови НВкАд в отсутствие других серологических мар­керов репликации вируса).

Ниже приводятся рекомендации по лечению, которые не являются обязательными и подлежат уточне­нию в дальнейшем. Лечение гепатита не должно снижать эффективность ВААРТ. Поэтому ламивудин, эмтрицитабин и тенофовир, которые активны и против ВИЧ, и против вируса гепатита В, комбинируют с другими антиретровирусными препаратами для получения полноценной схемы ВААРТ. Адефовир неак­тивен в отношении ВИЧ и потому его не следует включать в ВААРТ. Главным критерием служит необ­ходимость ВААРТ (табл. 2):

■ если больной получает ВААРТ или нуждается в ней в связи с низким числом лимфоцитов СБ4, в схему ВААРТ включают такие препараты, которые активны в отношении и ВИЧ, и вируса гепатита В (ламивудин, эмтрицитабин или тенофовир);

■ если необходимости в ВААРТ нет, лучше выбрать препараты, которые неактивны в отношении ВИЧ (адефовир или интерферон а).

ВААРТ Лечение гепатита В Рекомендации
Не требуется Не показано Наблюдение за динамикой гепатита В (определение активности аминотрансфераз каждые 3 месяца и концентрации ДНК вируса гепатита В каждые 6 месяцев).

При необходимости биопсия печени

Проводится или необходима Показано Ламивудин (или эмтрицитабин) плюс тенофовир: в зависимости от схемы ВААРТ продолжение лечения или пересмотр схемы.

Если ВААРТ не включает тенофовир плюс ламивудин (или эмтри- цитабин):

- можно добавить ламивудин (или эмтрицитабин) плюс тенофовир к схеме ВААРТ;

- можно добавить адефовир (если больной не получает тенофо- вир!);

- можно назначить пегилированный интерферон

Не требуется Показано.

В крови выявлен НВеАд

(Пегилированный) интерферон
Не требуется Показано.

НВеАд в крови отсутствует

Адефовир
Не требуется Показано Если не удовлетворяются критерии, необходимые для начала ВА­АРТ: возможно более раннее начало ВААРТ (по схеме, включаю­щей тенофовир плюс ламивудин)

Сведения о препаратах, которые применяются в настоящее время, приведены в табл. 3.

Таблица 3. Препараты для лечения хронического гепатита В у ВИЧ-инфицированных.
Препарат Доза Продолжительность лечения
Интерферон а 5 млн МЕ/сут или

10 млн МЕ 3 раза в неделю

4-6 месяцев (при наличии НВеАд). 12 месяцев (в отсутствие НВеАд)
Пегилированный ин­терферон Пегасис®: 180 мкг 1 раз в неделю. Пег-интрон®: 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю Для лечения гепатита В в отсутствие ВИЧ- инфекции разрешен только Пегасис®. Продолжи­тельность лечения в этом случае составляет 12 месяцев
Ламивудин 300 мг/сут Как минимум 12 месяцев при наличии НВеАд и 6 месяцев после сероконверсии.

Неопределенно долго в отсутствие НВеАд

Эмтрицитабин 200 мг/сут Не установлена
Адефовир 10 мг/сут Как минимум 12 месяцев, возможно пожизненное лечение
Тенофовир 300 мг/сут Не установлена
Энтекавир 0,5 мг, если ламивудин ранее не назна­чался.

1,0 мг, если ранее назначался ламиву­дин

Не установлена

При использовании любого препарата в начале лечения, как правило, удается добиться нормализации ак­тивности АлАТ и значительного уменьшения концентрации ДНК вируса гепатита В. Активность АлАТ не коррелирует с активностью воспалительного процесса; кроме того на нее влияют гепатотоксическое действие антиретровирусных препаратов, употребление алкоголя, восстановление иммунитета и другие факторы. Поэтому ценность АлАТ как показателя эффективности лечения невысока. Исчезновение НВеАд и появление антител к нему наблюдаются у 25% больных. Самый хороший результат — исчезно­вение из крови НВ§А§ — достигается у 5-10% больных в течение первого года лечения интерфероном а; при лечении аналогами нуклеозидов и нуклеотидов этот показатель еще ниже.

Данные об устойчивости результатов лечения неоднородны. Исчезновение НВеАд, достигнутое при ле­чении интерфероном а, сохраняется более чем у 80% больных дольше 5 лет. При лечении ламивудином эффект менее устойчивый, а после отмены препарата часто возникает рецидив. Поэтому отменять лами- вудин следует не ранее чем через 6 месяцев после достижения сероконверсии.

Какова оптимальная продолжительность лечения, пока неясно. В отсутствие ВИЧ-инфекции после ис­чезновения НВеАд или исчезновения НВкАд лечение продолжают по меньшей мере еще 4-6 месяцев. Сероконверсия должна быть подтверждена дважды с интервалом в 3 месяца. Если гепатит В вызван му­тантным штаммом, не продуцирующим НВеАд, об эффективности лечения судят по активности ами- нотрансфераз и концентрации вирусной ДНК (менее 105 копий в 1 мл) либо по исчезновению НВкАд. В отсутствие эффекта лечение следует прекратить.

При персистенции вируса гепатита В в крови лечение приходится продолжать неопределенно долго по­сле достижения сероконверсии. Такая картина, в частности, может наблюдаться при продолжающемся иммунодефиците.

После начала лечения гепатита В возможно преходящее повышение активности аминотрансфераз, кото­рое обычно бывает умеренным и непродолжительным и обусловлено восстановлением иммунитета и связанным с этим усилением активности воспалительного процесса. При значительном и/или длитель­ном повышении активности аминотрансфераз причиной могут оказаться другие факторы, например уси­ленная репликация вируса, его лекарственная устойчивость, лактацидоз, гепатотоксическое действие ан­тиретровирусных препаратов, суперинфекция другими вирусами гепатитов.

После достижения сероконверсии лечение продолжают по крайней мере еще 6 месяцев (а возможно, и дольше) или до тех пор, пока оно не утратит свою эффективность (о чем будут свидетельствовать повы­шение активности аминотрансфераз и рост вирусной нагрузки). Если ВИЧ приобретет резистентность к одному из препаратов, например ламивудину, следует внести коррективы в схему ВААРТ, но не отме­нять при этом ламивудин, чтобы сохранить эффект, достигнутый при лечении гепатита В.

Поскольку острый гепатит В даже у ВИЧ-инфицированных в большинстве случаев разрешается спон­танно, рекомендуется лишь симптоматическое лечение. Информации по этому вопросу явно недостаточ­но (в частности, об угрозе развития лекарственной устойчивости при рано начатой терапии и невозмож­ности в связи с этим применения в дальнейшем противовирусных препаратов).

Разработка лечения гепатита В в ближайшем будущем будет вестись по двум основным направлениям. Во-первых, будет совершенствоваться сочетанная терапия новыми препаратами, что существенно по­влияет на проблему резистентности вируса. Во-вторых, существует много новых препаратов со специ­фической активностью в отношении вируса гепатита В, которые пока изучаются и с которыми связыва­ют дальнейший прогресс в этой области. По-видимому, следующим препаратом, который найдет приме­нение в клинической практике, будет энтекавир. На сегодняшний день это один из самых активных пре­паратов в отношении вируса гепатита В, который к тому же не оказывает влияния на ВИЧ. Перекрестная резистентность между энтекавиром и адефовиром с тенофовиром не развивается. Энтекавир оказывает противовирусное действие даже после развития резистентности к ламивудину, хотя оно менее выражено, чем у ранее не лечившихся ламивудином больных. Препарат безопасен и может применяться для лече­ния гепатита В как на фоне ВИЧ-инфекции, так и в ее отсутствие. При смешанной инфекции энтекавир, по-видимому, будут назначать в дозе 1,0 мг в сутки. Из препаратов, которые также проходят испытания, следует упомянуть клевудин и телбивудин. Обоим присуща перекрестная резистентность с ламивудином и пониженная активность в отношении штаммов вируса гепатита В, мутантных по локусу УМББ.

Литература

1. Апдиз Р, УаидМап Р, Хюпд 5, е! а1. Рез1з1апсе !о айеТоу1г ШрмохИ !Мегару аззос1а!ей м!М !Ме зе!ес!1оп оТ а поуе! ти!а!юп т !Ме ИВУ ро1утегазе. Саз!гоеп!его!оду 2003;125:292-7. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?|й=12891527

2. ВепМатои У, ВосМе! М, ТЫЬаиИ У, е! а1. Ьопд-^егт тЫйепсе оТ МераШз В у1гиз гез151апсе !о 1ат1уий1пе т Н1У тТес!ей ра!1еп!з. Нера- !о1оду 1999, 30: 1302-1306. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=10534354

3. ВепМатои У, ВосМе! М, ТЫЬаи!! У, е! а1. 5аТе!у апй еТЯсасу оТ айеТоу1г ^рмохН 1п ра!1еп!з со1пТес!ей м!М Н1У-1 апй 1ат1уий1пе гез1з!ап! МераЯЯз В у1гиз: ап ореп 1аЬе1 рНо! з!ийу. Ьапсе! 2001, 358: 718-723. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=11551579

4. ВепМатои У, Ка!1ата С, Ьипе! Р, е! а1. ЕТТес!з оТ 1ат1уий1пе оп герНсаЯоп оТ Мера!1!1з В у1гиз 1п Н!У-1пТес!ей теп. Апп 1п!егп Мей 1996, 125:705-712. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=8929003

5. ВосМе! М, ТиЫапа Р, ВепМатои У, е! а1. ТепоТоу1г й1зоргох1! Титага!е зирргеззез 1ат1уий1пе гез1з!ап! НВУ-гер!1са!1оп т ра!1еп!з со1п- Тес!ей ™!М Н!У/НВУ. 9!М СРО! 2002, 5еа!!1е, Ы5А. М!!р://ммм.ге!госопТегепсе.огд/2002/АЬз!гас!/13910.М!т

6. Вгоок МС, СИзоп Р, ^и11к1пз ЕЬ. ВН!УА СшйеНпез: со1пТес!1оп ™!М Н!У апй сМготс МераЯЯз В у1гиз. Н!У Мейюте 2003, 4:42-51

7. СоНп иР, Са2а!з-На!ет В, Ьопо! МА, е! а1. !пТ1иепсе оТ Н!У тТес!юп оп сМгоп1с Мера!1!1з В т Мотозехиа! теп. Нера!о1оду 1999, 29: 1306-1310. М!!р://атейео.сот/11!.рМр?1й=10094979

8. Соорег й, СМепд А, Соак1еу йР, е! а1. Ап!1-Мера!1!1з В у1гиз (НВУ) ас!м!у оТ !епоТоу1г й1зоргох1! Титага!е (ТйР) т 1ат1уий1пе (ЬАМ) ех­репепсей Н!У/НВУ со-1пТес!ей ра!1еп!з. [АЬз!гас! МеРеВ6015] 14!М !п!егпа!1опа! АЮ5 СопТегепсе 2002, Вагсе1опа.

9. йоге Ои, Соорег йА, Вагге!! С, е! а1. йиа! еТТ1сасу оТ 1атмийте !геа!теп! 1п Н!У у^из/МераЯЯз В У1гиз-сотТес!ей регзопз 1п а гапйот- 12ей, соп!го11ей з!ийу (САЕ5АР). Л !пТес! 01з 1999, 180:607-613. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?|й=10438346

10. Ьа! СЦ СМ1еп РИ, Ьеипд ИМ, е! а1: А опе-уеаг !г!а! оТ 1ат1уий1пе Тог сМготс МераШз В. Ыем Епд1 Л Мей 1998, 339: 61-68. М!!р://атейео.сот/Н!.рМр?1й=9654535

11. Ма1 АЬ, У1т С, О’Роигке К, НеаТМсоТе Ей. ТМе тТегасЯоп оТ НIV апй Мера!1Т1з В тТесТюп 1п 1пТес!ей Мотозехиа! теп. Л СНп ОазТгоеп- Тего! 1996, 22: 299-304. М!!р://атейео.сот/И!.рМр?|й=8771427

12. МигрМу Ми, МИсох Рй. Мападетеп! оТ ТМе со1пТес!ей ра!1еп! : Митап 1ттипойеЯс1епсу V^^и5/МераТ^Т^5 В апй Митап 1ттипойеЯс1епсу V^^и5/МераТ^Т^5 С. Ат Л Мей 5Ы 2004, 328 :26-36. МТТр://атейео.сот/!1Т.рМр?1й=15254439

13. 5опапо V, РиоЯ М, Вопас1п1 М, е! а!. Саге оТ раТ1епТз м1ТМ сМготс Мера!1Яз В апй НIV со-тТесЯоп : гесоттепйаТ1опз Тгот ап НIV-НВV

IпТе^паТ^опаI Рапе!. АЮ5 2005, 19 :221-240. МТТр://атейео.сот/!1Т.рМр?1й=15718833

14. ТМю СЬ, 5еаЬегд ЕС, 5ко!азку Р иг, е! а!.; МиЙюепТег АЮ5 СоМогТ 5!ийу. НIV-1, Мера!1Т1з В V^^и5, апй г1зк оТ ^г-ге^Тей тогТаНТу 1п ТМе

Ми!Т1сеп!ег СоМогТ 5!ийу (МАС5). Ьапсе!. 2002а;360:1921-6. МТТр://атейео.сот/!1Т.рМр?1й=12493258

15. ТМю СЬ, 5еаЬегд ЕС, 5ко!азку Р, е! а!. Ьмег й1зеазе тогТаНТу т НIV-НВV со-1пТес!ей регзопз. АЬзТгасТ 656, 9ТМ СРОI 2002Ь, 5еа!Т!е.

18.

Источник: zakon.today
Читайте также
Вид:

Добавить комментарий