Ингибитор протеазы вируса гепатита

Ингибитор протеазы вируса гепатита

A Protease Inhibitor with Induction Therapy with Natural Interferon-β in Patients with HCV Genotype 1b Infection
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4813211/

Эти авторы внесли одинаковый вклад в эту работу.

Восстановление врожденных иммунных реакций имеет потенциал в качестве новой терапевтической стратегии для хронического гепатита С (ХСН). Мы сравнили эффективность и безопасность индукционной терапии (IT) с естественным интерфероном-β (n-IFN-β), за которым следуют только пегилированный-IFN-α / рибавирин (PR) (группа A, n = 30) и IT с протеазой ингибитор (PI) (симепревир или ванипревир) / PR (группа B, n = 13) у пациентов с ХГС с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками. Во время ИТ с nIFN-β частота вирусологического ответа в группе А и группе В составляла 10% и 8% (р = 0,6792) на 4-й, 30% и 16% (р = 0,6989) на 12 неделе и 47% и 20% (p = 0,0887) на неделе 24 соответственно. Во время и после лечения только одним PR или PI / PR частота вирусологического ответа в группах A и B составляла 50% и 82% (p = 0,01535) на 4 неделе, 53% и 91% (p = 0,006745) на 8 неделе, 57% и 91% (p = 0,001126) на 12 неделе, 57% и 100% (p

По оценкам, 170 миллионов человек во всем мире хронически инфицированы вирусом гепатита С (HCV) и имеют высокий риск развития заболеваний печени, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [1]. Терапевтические варианты в течение последних двух десятилетий состояли из лечения интерфероном (IFN) -α и рибавирином (RBV) [2]. Лекарственные методы HCV быстро развивались после утверждения первых противовирусных агентов прямого действия (DAA) в 2011 году. Развитие DAAs представляет собой значительное улучшение в лечении HCV [3]. Однако появление альтернатив, связанных с ВГС-резистентностью (RAV), к DAA в подгруппе пациентов, которые не реагируют на DAAs, представляет собой новую проблему [4]. Устойчивый вирусологический ответ (СВР) используется в качестве краткосрочного для постоянной ликвидации вируса. Однако основной целью терапии является не достижение УВО, а улучшение прогноза явной болезни печени и внепеченочных осложнений. Поэтому СВР рассматривается как суррогатная конечная точка, а не клиническая конечная точка [5]. Эти исследователи описали результаты общенационального когортного исследования из Шотландии, которое включало более 80% всех пациентов с хроническими HCV-инфекциями, прошедших терапию на основе ИФН в период с 1996 по 2011 год. Они подтвердили отношения между СВР, улучшением качества жизни и сокращениями во всех смертельных случаях. Поэтому эти данные ставят под вопрос высокую стоимость DAAs и является ли это разумным для большей части инфицированного HCV населения [6,7].

Низкая базовая вирусная нагрузка ВГС была идентифицирована как независимый предиктор СВР [8]. Вирусная кинетика в ответ на лечение против HCV считается важным фактором во время лечения. Успешное противовирусное лечение приводит к быстрому снижению концентрации сыворотки HCV-РНК до необнаруживаемых уровней, которые остаются отрицательными во время терапии и после этого. Чем быстрее вирус будет обнаруживаться во время терапии, тем выше вероятность достижения СВР. Ранние ответы на лечение лучше всего определяют по уровням сыворотки HCV-РНК после четырех и 12 недель терапии. Быстрый вирусологический ответ (RVR) определяется как имеющий необнаруживаемые вирусные уровни после четырех недель терапии. RVR имеет более 90% положительное прогностическое значение для прогнозирования СВР. Другой важный вирусный кинетический маркер во время лечения определяется через 12 недель после лечения и известен как ранний вирусологический ответ (EVR). Более чем 2-log10 снижение HCV-РНК (или неопределяемых концентраций HCV-РНК после 12-й недели) определяется как EVR. Ранее сообщалось, что отрицательное предсказательное значение EVR для прогнозирования ответов составляло приблизительно 92% в течение 48 недель пэгилированного-IFN-α / рибавирина (PR) [9].

Частота ответов с режимами DAA, как правило, ниже у пациентов, которые не реагировали на предыдущие методы лечения, содержащие Peg-IFN-α, чем у пациентов, не получавших лечение, и значительно ниже среди предшествующих нулевых пациентов, которые считаются трудноизлечимыми. Несмотря на энтузиазм по поводу оральной терапии без вмешательства, более высокие показатели вирусологической недостаточности наблюдались при ранней оценке реальных данных. Механизм рецидива после терапии ДАА еще недостаточно изучен. Новые методы лечения недостаточны для устранения гепатита С. Таким образом, для пациентов с предшествующим нулевым ответом на PR-терапию необходимы более эффективные, переносимые и / или индивидуальные методы лечения [10,11]. Постоянная инфекция HCV является результатом неэффективного врожденного и адаптивного иммунитета [12]. Врожденные иммунные реакции регулируют адаптивные иммунные ответы посредством прямого взаимодействия и посредством обмена сигналами между иммунными клетками [13,14]. HCV нарушает активацию врожденных иммунных реакций. Было обнаружено, что неструктурные (NS) белки HCV, в частности NS3-4A, препятствуют индукционным путям IFN I типа. IFN являются первой линией защиты от вирусов и действуют непосредственно на вирусную репликацию и опосредованно посредством активации иммунных реакций [15]. Клиренс HCV может привести к восстановлению врожденных и адаптивных иммунных реакций [16,17,18]. Однако многие проблемы связаны с достижением решения индукции стойкого вирусного подавления, связанного с восстановлением врожденных иммунных реакций, приводящих к СВР. Кроме того, ИФН не имеют резистентности к ВГС, который отличается от ДАА. Присутствие RAVs к ингибиторам NS5A не ослабляет эффективность ингибиторов NS3 или PR, и комбинация симепревира и PR может быть альтернативным вариантом лечения против Y93H RAV, кроме комбинированной терапии с DAAs [19].

Результаты нашего предыдущего исследования показали, что циклическая и периодическая обработка IFN (CPIT), состоящая из индукционной обработки природным (n) -IFN-β и последующим поддерживающим лечением с индуцированным n-IFN-α восстановлением врожденных иммунных реакций, как показано значительное снижение CXCL-10, CXCL-8 и CCL-4 и значительное увеличение интерлейкина (IL) -12 и IL-15 [20]. Раннее вирусологическое разминирование с помощью индукционной терапии (IT) с помощью n-IFN-β индуцировало восстановление врожденных иммунных ответов, связанных с адаптивными иммунными ответами, что привело к УВО. Вирусные титры HCV значительно снижались (p

Результаты нашего предыдущего исследования [20,21,22] подтверждают концепцию, что вирусный клиренс в начале терапии связан с восстановлением врожденных и адаптивных иммунных ответов, предполагая, что агенты, обеспечивающие подавление вируса, приводящие к RVR и EVR, включая естественные ( n) -IFN-β, IFN-λ, DAAs и недавно разработанные агенты могут быть предпочтительными в качестве начального раннего ИТ. Первоначальный вирусный клиренс, индуцированный CPIT в сочетании с этими агентами, может привести к восстановлению врожденных и адаптивных иммунных реакций, что приводит к СВР у пациентов с тяжелыми приемами CHC. Восстановление врожденных иммунных реакций может быть новой терапевтической стратегией для хронической инфекции HCV [22]. В дополнение к восстановлению врожденных иммунных реакций из-за вирусного подавления с помощью CPIT во время начального раннего курса терапии стойкий вирусологический клиренс с тройной терапией, состоящей из ингибитора протеазы (PI) (симепревир или ванипревир) с PR, более вероятно, приведет к повышению RVR, EVR, ETVR и SVR. Ранее мы сообщали о том, что пациент с тяжелой формой лечения с генотипом 1b, высокая вирусная нагрузка, нулевой ответ на предыдущие лечения IFN и расширенный фиброз печени обрабатывали IT с помощью n-IFN-β, а затем тройной терапией с симепревиром с PR , что привело к УВО и устойчивому биохимическому ответу (SBR) [23]. Исходя из этих данных, мы сравниваем эффективность и безопасность CPIT с n-IFN-β в качестве индукционной терапии, а затем тройную терапию с PI с PR и CPIT с n-IFN-β, за которой следует PR только у пациентов с ХГС с генотипом 1b и высокие вирусные нагрузки. Показатели УВО были значительно выше среди пациентов, получавших CPIT с n-IFN-β, а затем тройной терапией с PI (симепревиром или ванипревиром) с PR, чем у пациентов, получавших CPIT, за которыми следовали только PR. CPIT с n-IFN-β, за которым следует тройная терапия с PI с PR, более эффективна для лечения пациентов с ХПК с тяжелыми формами лечения с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками, чем CPIT с n-IFN-β, за которым следует только PR.

В таблице 1 приведены базовые демографические данные клинических, биохимических и вирусологических характеристик наших пациентов (таблица 1). Группа А (стандартная терапия с помощью ИТ): тридцать пациентов с ХСН лечились CPIT с помощью nIFN-β в течение 24 недель, затем PR в течение 48 недель. Исход из предыдущих методов лечения составлял 26 наивных, четыре рецидива и нулевой ответчик в группе A. Группа B (лечение ПИ с помощью ИТ): тринадцать пациентов с ХСН лечились ПЦИТ в течение 24 недель, а затем ПИ (симепревир в течение 12 недель или ванипревир в течение 24 недель) плюс PR, за которым следует только PR в течение 12-36 недель. Результаты предыдущих обработок были четырьмя наивными, пятью рецидивами и четырьмя нулевыми респондентами в группе B. Уровни HCV-РНК плазмы составляли 6,5 ± 0,4 log IU / mL в группе A и 6,6 ± 0,4 log IU / mL в группе B на исходном уровне. Вирусные титры HCV значительно уменьшались (p

Рисунок 3 иллюстрирует распределение вирусологических ответов, наблюдаемых во время ИТ (рис. 3).

Во время ИТ с CPIT частота вирусологического ответа в группах A и B составляла 10% и 8% (p = 0,6792) на четвертой неделе (RVR), 30% и 16% (p = 0,6989) (EVR) на 12 неделе и 47% и 20% (p = 0,0887) на 24 неделе (в конце ИТ) соответственно. Во время и после лечения только с помощью ОР или ПИ с ОР частота вирусологического ответа в группах А и В составляла 50% и 82% (р = 0,01535) на 4 неделе, 53% и 91% (р = 0,006745) на 8 неделе, 57% и 91% (p = 0,001126) на 12 неделе, 57% и 100% (p

Два пациента в группе В показали вирусологический рецидив. Один из двух пациентов, у которых был вариант HCV с мутацией в NS3 aa позиции D168, который был устойчив к NS3A PI, и основной тип генотипа IL 28B (rs8099917, rs1188122, rs8103142), рецидивировал через четыре недели после лечения PI с PR, было прекращено. Другой пациент, который показал вариант HCV с мутацией в NS3A aa положении D168A / V, который был устойчив к NS3A PI и варианту HCV с мутацией в NS5A в положении Y93H, который был устойчив к NS5A и гетеротипу генотипа IL28B (rs8099917, rs1188122, rs8103142) рецидивировали через четыре недели после прекращения лечения ПИ с помощью ПП. Ни один пациент не продемонстрировал вирусологический прорыв. Во время ИТ с CPIT частота вирусологического ответа была выше в группе A, чем в группе B. Однако во время лечения ИП с PR или PR после прекращения ИТ-вирусологического ответа показатели были значительно выше в группе B, чем в группе A.

Общий профиль безопасности был подобным в двух группах. Уровень сыворотки аланинаминотрансферазы (АЛТ) в группах А и В (65,2 ± 51,6 против 44,3 ± 23,7 МЕ / л на исходном уровне) снизился до 29,3 ± 18,2 (р = 0,0010) в группе А и до 29,0 ± 21,2 (р = 0,2262 ) в группе B через 12 недель после прекращения лечения. Уровни тромбоцитов в периферической крови пациентов с ХГЦ с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками в группах A и B (18,2 ± 6,8 против 16,0 ± 5,0 × 104 / микро-l в исходном состоянии) снизились во время ИТ и значительно улучшились ранее в группе A, чем в группе B (16,9 ± 4,4 против 10,9 ± 2,3 × 104 / микро-l, (p

Уровни гемоглобина (Hb) в периферической крови пациентов с ХГЦ с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками в группах A и B (13,3 ± 1,3 против 13,0 ± 1,8 г / дл на исходном уровне) были значительно ниже в группе B, чем в группе A ( 9,8 ± 1,2 против 11,5 ± 1,5 г / дл, (p

Безопасность: Наиболее частыми побочными эффектами (AE) наблюдались миалгия, анемия, общая усталость, анорексия и алопеция, и большинство AE были мягкими. Лечение проходило хорошо.

Без IFN, антивирусные стратегии на основе DAA и понимание их будущего клинического применения у пациентов с ХСН заметно улучшились. Высокие показатели УВО достижимы без IFN, основанных на DAA режимах у пациентов с ХГС. В клинических испытаниях с новыми методами, основанными на ИФН, на основе DAA, отказ от лечения наблюдался у 5-7% пациентов в среднем. Большинство неудач лечения были рецидивами после лечения, и во время неудачи эти пациенты укрывали вирусные популяции, которые были устойчивы к> 1 из DAAs, вводимых [24,25,26,27,28,29]. Пациенты, которые не могут искоренить HCV на схемах, содержащих DAA, скорее всего, будут выбирать вирусные популяции, которые устойчивы к назначенным DAA. Стратегии повторного лечения следует оценивать у пациентов, которые до сих пор сохраняют устойчивые вирусы во время повторного лечения. Варианты HCV, устойчивые к NS3A PI, и к ненуклеозидным ингибиторам РНК-полимеразы HCV в настоящее время выбраны у пациентов, которые не реагируют на терапию на основе этих препаратов. Тем не менее, они постепенно снижаются после прерывания лечения и больше не обнаруживаются в течение 12-16 месяцев после лечения. Напротив, это особенно важно у пациентов, подвергшихся воздействию ингибиторов NS5A, поскольку эти варианты, по-видимому, сохраняются как доминирующие виды в течение многих месяцев или лет, возможно, на всю жизнь после неудачи лечения [4]. Повышенная устойчивость к ВГС, особенно устойчивость к ингибиторам NS5A, становится новой проблемой у пациентов, которые не могут достичь СВР без терапии, основанной на ИФН, на основе DAA. Последовательные процедуры с немедикаментозной предварительной терапией DAA могут создавать сложные резистентные варианты, которые ограничивают будущие варианты лечения. Например, резистентность NS5B не наблюдалась у пациентов, не получавших лечение, при неудачном использовании софосбувира (SOF); однако варианты устойчивости к NS5B, связанные с SOF, появились, когда пациенты, которые рецидивировали после схем, содержащих SOF, отступили с помощью SOF-Ledipasvir [30]. Хотя RAV HCV не архивируются вирусом гепатита B, они могут сохраняться от нескольких месяцев до нескольких лет, тем самым делая решения о повторном лечении более сложными. Пока еще не установлено, будут ли эти пациенты лечиться без ИФН, терапией на основе DAA будет иметь долгосрочную выгоду от клиренса инфекции HCV, несмотря на недавние улучшения эффективности этих методов лечения. Однако эти лекарства все еще очень дороги. Когда лекарства вводятся, их использование будет строго ограничено из-за их высокой стоимости.

Пациенты достигли вирусного клиренса с помощью лечения на основе ИФН [31]. Лечение, основанное на ИФН, считается более полезным при лечении пациентов с ХГС с основным типом генотипа IL28B, чем без DAF-терапии без IFN. Механизм, лежащий в основе восприимчивости IFN Y93H RAV, в настоящее время остается неясным. Предыдущие исследования показали, что Y93H RAV реже обнаруживается у пациентов с неблагоприятным генотипом IL28B non-TT (rs8099917). Другими словами, Y93H RAV может быть более подходящим для репликации в печени пациентов IL28B TT, чем у пациентов с не-TT. Наиболее заметным различием в печеночной среде между IL28B TT и non-TT является печеночная экспрессия стимулированных IFN генов. Уровни экспрессии печени стимулированных генов IFN выше у пациентов без TT, что может отражать основную активацию собственной системы IFN. Одна из возможных гипотез заключается в том, что дикий тип Y93 обладает способностью преобладать над RAV с высоким уровнем внутреннего IFN у пациентов с IL-28B, не являющихся TT. Понятие этой гипотезы согласуется с предыдущим нахождением, что Y93 RAV более восприимчив к нарушенному ИФН [19]. Кроме того, RBV является полезным дополнением к терапии, особенно у наиболее труднолечимых пациентов. RBV представляется полезным для увеличения скорости SVR. Однако использование RBV чаще ассоциируется с побочными эффектами. Вирусный клиренс может быть нарушен в результате иммунных дефектов. HCV непосредственно нарушает иммунную функцию, препятствуя получению IFN и передаче сигналов. Таким образом, подавление HCV DAAs может восстановить врожденную иммунную функцию, тем самым увеличивая преимущества терапии [32,33,34]. Преимущества ИТ с CPIT в повышении ставок RVR и EVR могут быть важны в стратегиях лечения, связанных с объединением ИТ с CPIT с nIFN-β, за которым следует PR с DAAs в труднодоступных пациентах с CHC. В нашем предыдущем исследовании [23] мы продемонстрировали, что пациент с тяжелой формой лечения с генотипом 1b HCV, который был предшественником нулевого ответа на лечение IFN и имел хронический активный гепатит с развитым фиброзом, был успешно обработан ИТ с помощью CPIT с помощью nIFN- β, а затем PI (симепревир) с PR и что эти методы лечения хорошо переносятся при наличии только умеренных AE. Настоящее исследование показало, что уровни вирусной реакции IT с CPIT с nIFN-β, за которыми следует PI с PR, были значительно выше, чем у ИТ с CPIT с nIFN-β, за которым следовали только PR у пациентов, инфицированных генотипом 1b HCV и высокими вирусными нагрузками , Во время ИТ с CPIT показатели вирусологической реакции в группе B были ниже, чем в группе A. Эти более низкие показатели вирусной реакции могут быть отнесены к результатам предыдущих лечений; группа А имела 0 нулевых ответчиков (0/30 (0,0%)), тогда как группа B имела 4 (4/13 (30,7%)). Однако во время и после лечения только PR или PI с пиаром частота вирусологического ответа была значительно выше в группе B, чем в группе A. CPIT с nIFN-β, а затем PI с PR хорошо переносилась, улучшалась RVR, EVR, ETVR и УВО в труднодоступных пациентах с ХГЦ с генотипом 1b и высокой вирусной нагрузкой и имели только умеренные АЭ. Более высокие уровни вирусологического ответа подчеркивают преимущество ПИ с ОР с помощью ИФН-β у пациентов с ХГС с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками. Раннее вирусологическое клиренс CPIT с nIFN-β в течение 24 недель до начала PI с PR вызывало восстановление врожденных иммунных ответов, связанных с адаптивными иммунными ответами, приводящими к SVR и SBR. Показатели УВО были значительно выше у пациентов с ХГС с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками среди пациентов, получавших CPIT, за которыми следовал ИП с PR, чем у пациентов, получавших CPIT с nIFN-β, за которым следовали только PR. CPIT, за которым следовал PI с PR, был более эффективен для лечения пациентов с тяжелой обработкой CHC с генотипом 1b и высокой вирусной нагрузкой, чем CPIT с nIFN-β, за которым следует только PR. У пациентов с постоянным лечением HCV продолжалось снижение уровня HCV-РНК из-за ИТ, сопровождаемого тройной терапией. Эти результаты свидетельствуют о том, что ИТ, связанный с уменьшением уровней HCV-РНК до начала тройной терапии с помощью PI с PR, может быть использован для лечения пациентов с трудноизлечимыми CHC с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками.

Один из двух пациентов, у которых был вариант HCV с мутацией в NS3A, позиция D168, которая была устойчивой к NS3A PI и основному типу генотипа IL28B (rs8099917, rs11881222, rs8103142), рецидивировала через четыре недели после лечения PI с PR был прекращен. Другой пациент, который показал двойной вариант ВГС с мутацией в NS3A в положении D168, который был устойчив к NS3A PI и варианту HCV с мутацией в NS5A в положении Y93H, который был устойчив к NS5A и гетеротипу генотипа IL28B ( rs8099917, rs1188122, rs8133142), рецидивирующее через четыре недели после прекращения лечения ПИ с помощью ПП. Эти пациенты считались вирусологическими рецидивистами (отказ DAA) и трудноизлечимыми. Лечение пациентов с RAV с использованием DAA, которые не могут искоренить HCV на схемах, содержащих DAA, остается нерешенным. Повторная обработка SOF с IFN и / или RBV при предыдущем отказе может привести к SVR 12 на основе первоначальных исследований. Одна из потенциальных причин этого результата состоит в том, что SOF находится в другом терапевтическом классе и, как было продемонстрировано, обладает очень высоким барьером для резистентности [35]. Вирусологические рецидивы могут быть успешно обработаны IT с помощью CPIT с nIFN-β, за которым следуют DAAs, такие как NS5B-полимеразный ингибитор, с PR в качестве стратегии повторного лечения. Результаты этого предварительного исследования указывают на необходимость проспективной оценки возможной роли вирусных сокращений с помощью ЭТО, за которым следует тройная терапия у пациентов с тяжелыми приемами ХСН.

CPIT: Пациенты получали шесть циклов (24 недели) CPIT. Один цикл CPIT состоял из индукционной обработки nIFN-β (Feron®, Toray, Tokyo, Japan) при 3-6 MU / день, внутривенно вводили капельной инфузией в 100 мл физиологического раствора, ежедневно в течение 2 недель, а затем поддерживали лечение с помощью nIFN-α (Sumiferon®, Sumitomo, Osaka, Japan) при 6 МД / сут, подкожно вводили один раз каждые два дня в течение 2 недель.

Группа А: стандартная терапия с помощью IT (n = 30): CPIT в течение 24 недель в качестве IT, за которым следует Peg-IFN-α-2b ((Pegintron®, MSD, Whitehouse Station, NJ, USA) 100-120 мкг / день, один раз в неделю, чрескожная инъекция) и рибавирин (RBV) ((Rebetol®, MSD, Whitehouse Station, NJ, USA) 200-1000 мг / день, перорально, ежедневно) в течение 48 недель (всего 72 недели).

Группа B: лечение PI с помощью IT (n = 13): CPIT в течение 24 недель в качестве IT, за которым следуют PI (симепревир или ванипревир) плюс Peg-IFN-α-2b (Pegintron®, MSD, Whitehouse Station, NJ, USA, 100- 120 мкг / день, один раз в неделю, чрескожная инъекция) и RBV (Rebetol®, MSD, Whitehouse Station, NJ, USA, 200-1000 мг / день, перорально, ежедневно) в течение 24 недель (всего 48 недель). Десять пациентов с ХСН лечились симепревиром (Sovriad®, Janssen, Titusville, NJ, USA, 100 мг / сут в день, ежедневно) в течение 12 недель. У трех пациентов с ХСН лечили ванипревиром (Vanihep®, MSD, Whitehouse Station, NJ, USA, 400 мг / день, перорально, ежедневно) в течение 24 недель.

Модификации дозы: для AE и лабораторных аномалий были выполнены дозовые модификации Peg-IFN-α 2b и RBV. Корректировки суточной дозы RBV проводились с постепенным постепенным уменьшением дозы 200 мг. RBV было удержано у пациентов с уровнем Hb менее 8,5 г / дл. Придерживаясь приверженности к терапии, оценивали путем регистрации инъекций и доз Peg-IFN-α 2b и RBV при каждом посещении в соответствии с подробными заявлениями пациента и с помощью документации о выдаваемом лекарстве.

Мы сравнили эффективность и безопасность между группой A (n = 30) и группой B (n = 13) у пациентов с ХГС с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками. Пациенты подверглись биопсии печени в течение 6 месяцев до начала лечения. У одного пациента в группе B фиброз печени оценивали с помощью FibroScan (Fibroscan®, Echosens SA, Paris, France) и показали 5,3 кПа (F0-1). Все пациенты контролировались с использованием клинических и биохимических оценок, вирусологические ответы определялись до и каждые 1-4 недели в течение 48-72-недельного периода лечения и соблюдались в течение как минимум дополнительных 24 недель после прекращения лечения. Уровни сыворотки HCV-РНК определяли с использованием количественной ПЦР реального времени TaqMan (Roche Diagnostic Systems, Tokyo, Japan, чувствительность

Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, и протокол был одобрен Комитетом по этике в Японии.

Первичной конечной точкой эффективности был СВР, определяемый как неопределяемый уровень сыворотки HCV-РНК через 12-24 недели после завершения лечения. Вторичные конечные точки включали RVR, определяемые как необнаруживаемые уровни сыворотки HCV-РНК в конце 4 недель лечения, а EVR определяли как необнаруживаемые уровни сыворотки HCV-РНК в конце 12 недель лечения.

Полное соблюдение всех лекарств связано с высокими показателями УВО. Напротив, субоптимальное воздействие терапии связано с вирусологическим прорывом или рецидивом после лечения и появлением RAV, особенно на ранней стадии лечения. До начала противовирусной терапии пациенты были проинформированы о расписании и побочных эффектах, которые следует ожидать во время лечения. Пациенты были проинструктированы о профилактических и терапевтических мерах для улучшения этих побочных эффектов. Регулярные последующие визиты планировались для прогрессирования лечения и обсуждения возможных побочных эффектов.

АЭ контролировали каждые 1-4 недели во время и после окончания лечения. Лабораторная (гематология и биохимия) тесты, жизненно важные признаки, симптомы усталости, симптомы гриппа, оценки электрокардиограммы и физические обследования проводились при скрининге, а затем через регулярные интервалы лечения. Peg-IFN-α-2b уменьшали от 60-120 мкг до 50-100 мкг / день для лечения АЕ или лабораторных аномалий, которые достигли заданных пороговых значений. Доза RBV снижалась от 1000 до 200 мг в день для управления АЭ или лабораторных аномалий, которые достигли заданных пороговых значений. Если AE были разрешены или улучшены, было разрешено вернуться к начальным уровням дозирования.

Критерии исключения считались следующими:

Отказ женщин в возрасте от рождения ребенка или от сексуально активных пациентов использовать безопасные контрацептивы, беременность или кормление грудью, цирроз с признаками декомпенсированных заболеваний печени, ишемической болезни сердца, наличие явных психических заболеваний, активное употребление алкоголя или наркотиков, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемая ретинопатия, аутоиммунные нарушения или любое другое неустойчивое состояние здоровья, не связанное с заболеванием печени. Частые причины хронических заболеваний печени были исключены.

Данные были выражены как среднее ± стандартное отклонение, а парный t-тест использовался для оценки различий в средствах между группами, причем значение p

Результаты нашего предыдущего исследования показали, что CPIT, состоящий из индукционной обработки природным (n) -IFN-β и последующей поддерживающей терапией n-IFN-α, может предотвратить вирусный прорыв и достичь RVR и EVR и индуцировать восстановление врожденных иммунных реакций, как показано значительным снижением CXCL-10, CXCL-8 и CCL-4 и значительным увеличением IL-12 и IL-15 в CHC [20]. Раннее вирусологическое разминирование с помощью ИФН-β индуцировало восстановление врожденных иммунных ответов, связанных с адаптивными иммунными ответами, что привело к УВО. В нашем предыдущем исследовании были выявлены более высокие показатели УВО у пациентов с HCV-инфекцией генотипа 1b среди пациентов, получавших IT с nIFN-β, а затем PR по сравнению с показателями УВО у лиц, получавших только PR. [21]. В дополнение к восстановлению врожденных иммунных реакций из-за подавления вируса с помощью CPIT во время начального раннего курса терапии стойкий вирусологический клиренс с тройной терапией, состоящей из PI (симепревир или ванипревир) с PR, более вероятно приведет к повышению RVR, EVR, ETVR и SVR. Ранее мы сообщали о том, что пациент с тяжелой формой лечения с генотипом 1b, высокая вирусная нагрузка, нулевой ответ на предыдущие лечения IFN и расширенный фиброз печени обрабатывали IT с помощью n-IFN-β, а затем тройной терапией с симепревиром с PR , что привело к СВР и SBR [23]. Исходя из этих данных, мы сравниваем эффективность и безопасность CPIT с n-IFN-β в качестве индукционной терапии с тройной терапией с PI с PR и CPIT с nIFN-β, за которым следует PR только у пациентов с CHC с генотипом 1b и высокие вирусные нагрузки. Вирусное подавление, связанное с восстановлением врожденных иммунных реакций с помощью IT с n-IFN-β, а затем с PI плюс Peg-IFN-α-2b и RBV, переносилось хорошо без отмены, преодолело прорыв вируса и вызвало постоянный вирусный клиренс, что привело к усилению раннего вирусологического ответа и привели к УВО 12 и SBR у пациентов с ХПК с тяжелой обработкой с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками. Показатели УВО были значительно выше среди пациентов, получавших CPIT с n-IFN-β, а затем тройной терапией с PI (симепревиром или ванипревиром) с PR, чем у пациентов, получавших CPIT, за которыми следовали только PR. Он также эффективно искоренил инфекцию HCV и вызвал умеренные АЭ у пациентов с тяжелыми приемами ХСН.

В заключение, CPIT с n-IFN-β в качестве ИТ, сопровождаемый тройной терапией с помощью PI plus PR, более эффективен для лечения пациентов с тяжелой обработкой CHC с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками, чем IT с nIFN-β, за которым следует PR в одиночестве.

Ютака Кишида задумал, разработал эксперименты, провел эксперименты, проанализировал данные, предоставил материалы / инструменты анализа и написал статью в сотрудничестве с Наохико Имаидзуми, Хирохисой Танимурой, Синичиро Кашивамурой и Тору Кашиваги.

Авторы заявляют никакого конфликта интересов.

Изменения в сыворотке вируса гепатита С (HCV). РНК во время и после NCT и SOC у пациентов с хроническим гепатитом C с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками. NCT: новое комбинированное лечение (NCT) состоит из индукционной терапии с естественным IFN-бетами, за которым следует SOC. SOC: стандарт помощи (SOC) состоит из PegIFN-alpha 2b плюс рибавирин (RBV).

Частота ранних вирусологических ответов в течение 4, 12 и 24 недель (левая панель) и вирусологический ответ на конечную обработку и устойчивый вирусологический ответ (правая панель) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками, обработанными NCT или SOC в соответствии с намерениями к лечению. NCT: новое комбинированное лечение (NCT) состоит из индукционной терапии с естественным IFN-бетами, за которым следует SOC. SOC: стандарт помощи (SOC) состоит из PegIFN-alpha 2b plus RBV.

Частота ранних вирусных ответов в первые 4, 12 и 24 недели у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками во время индукционной терапии при стандартном лечении индукционной терапией с применением ингибитора n-IFN-β и протеазы с индукционной терапией n -IFN-β. Вирусологический ответ определяли как необнаруживаемый уровень HCV.RNA в сыворотке крови (

Частота ранних вирусологических ответов в первые 4, 8 и 12 недель у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками при стандартном лечении индукционной терапией с применением ингибитора nIFN-β и протеазы с индукционной терапией nIFN-β. Вирусологический ответ определяли как необнаруживаемый уровень HCV.RNA в сыворотке крови (

Скорость вирусологических ответов при завершении лечения и скорость устойчивого вирусологического ответа у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1b и высокими вирусными нагрузками при стандартном лечении индукционной терапией с применением ингибитора nIFN-β и протеазы с индукционной терапией nIFN-β. Вирусологический ответ определяли как необнаруживаемый уровень HCV.RNA в сыворотке крови (

Стандартное лечение; лечение пегилированным (пег) интерфероном (IFN) -α2b и рибавирином (RBV). Обработка ингибитора протеазы, лечение ингибитором протеазы (симепревир или ванипревир) плюс Peg-IFN-α 2b и RBV; Индукционная терапия, лечение циклическим и периодическим ИФН-лечением, которое состоит из индукционной обработки с естественным ИФН-β и поддерживающей терапии с использованием ИФН-α. ALT, аланинаминотрансфераза; HCV, вирус гепатита С; Hb, гемоглобин в периферической крови.



Источник: rupubmed.com

Читайте также
Вид:

Добавить комментарий